胡洁教授-u0026宋勇教授：FLAURA-PPO 数据更新的意义和启示

整理：肿瘤资讯编辑部来源：肿瘤资讯

4月11日至14日，肺癌领域一年一度最重要的盛事之一——2018年欧洲肺癌大会（ELCC）在瑞士日内瓦顺利举行。在今年的会议上，重磅研究FLAURA带来最新数据更新：面对一代EGFR-TKI后线可交叉接受奥希替尼治疗的强力挑战，奥希替尼组对比标准治疗组，自随机至2线治疗进展或死亡（PFS2）的风险降低42%，一线治疗进展后一系列终点分析结果进一步支持OS中期分析鼓舞人心的结果。对此，【肿瘤资讯】也有幸邀请到了来自复旦大学附属中山医院呼吸科的胡洁教授和南京军区总医院的宋勇教授对该项数据更新进行了解读和点评：

肿瘤资讯：感谢胡教授接受我们肿瘤资讯的采访。我们对FLAURA 研究后续治疗和生存数据结果的公布十分期待， ELCC 2018 上 FLAURA-PPO 更新了这部分数据，请您分享一下对更新的数据的见解？

胡洁教授

复旦大学附属中山医院胸部肿瘤和呼吸介入科副主任

上海市呼吸病研究所细胞和分子生物实验室副主任

美国胸科医师学院ACCP资深会员（FCCP）

中国医师协会呼吸医师分会肺癌专业委员会委员

中国临床肿瘤学会青年委员会 委员

上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜专业委员会常委

上海市医学会呼吸专业委员会肺癌学组委员

上海市医学会肿瘤学分会胸部肿瘤学组委员

上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专业委员会委员

JTO中文版编委，《国际呼吸杂志》和JTD杂志通讯编委

专业方向肺癌筛查、晚期肺癌个体化综合治疗和靶向免疫治疗、呼吸内镜技术

承担国家自然科学基金和上海市自然科学基金课题

胡洁教授：今年ELCC上公布了FLAURA进展后结局分析的数据结果，提出了PPO (进展后结局)这一概念。这是一个介于PFS和OS之间的临床终点指标，可以帮助我们更好的探索一线治疗以后，对患者整体的生存影响。PPO这一临床终点，其实包括了很多指标，它是一系列指标的综合。包括：TDT，至研究治疗终止或死亡时间。TDTKI：至任何EGFR-TKI治疗终止或死亡时间。TFST：至首次后线治疗或死亡时间。TSST：至二次后线治疗或死亡时间。以及PFS2（至二线进展或死亡时间）等几项重要的指标。而FLAURA中的PFS2较以往的PFS的不同之处在于，它把二线治疗对OS的贡献数据加了进去，从而在更长时间，观察到了患者一线加二线治疗之间的差异，因而这一数值更接近OS的数据。最终研究结果显示：进展后依次分析不同终点，研究结果显示相对于SoC组，奥希替尼组的TDT、TFST、PFS2、TDTKI均有临床意义的提高，获益十分明确。

肿瘤资讯：无论是研究用药(一线奥希替尼或标准EGFR-TKI)治疗时间，还是任何EGFR-TKI末次用药或死亡的时间，都提示了奥希替尼组获益OS持续转化，您认为本次大会上报道的 FLAURA-PPO 的各个研究终点（ TDT-TFST-PFS2-TDTKI-TSST）是否可以初步预测出OS 可能获益？您觉得与临床实践，最密切相关的终点是哪个？为什么？

胡洁教授：综合TDT-TFST-PFS2-TDTKI-TSST等各项指标来说，奥希替尼一线治疗的获益趋势是稳定和持续的。尤其是PFS2，它包含了二线治疗中的差异，与OS的差异可能会更接近。我们看到各项指标的HR基本在0.46-0.6左右，能够降低40%左右的疾病风险；PFS2是0.58，能够降低42%的疾病进展风险；OS的HR是0.63。虽然目前数据还未成熟，但我有信心两条曲线会始终分开。因为依据现阶段PFS2的数据，已经有了显著统计学差异，这是非常可观的数据。

肿瘤资讯：虽然研究采取了交叉设计，但在FLAURA 研究中标准治疗组发生疾病进展后，仅有20%的入组患者接受了奥希替尼的后续治疗，您认为其中可能的原因是什么？对我们临床用药的排兵布阵有哪些启示？

胡洁教授：第一、这项FLAURA研究的更新数据，告诉了我们在临床实践中，一线采用三代 TKI或一代TKI治疗以后，后续治疗对患者生存的影响以及后续的治疗模式。我们看到奥希替尼组和标准治疗组一线治疗进展后，分别有59%和61%的患者接受了二线治疗，这一数值与真实世界中的数据一致，哪怕是这么好的一个临床研究，EGFR M 晚期 NSCLC患者一线耐药后，只有60%左右的患者有机会接受二线治疗，这提我们并不是所有的患者都有机会接受二线治疗。

第二，研究显示，奥希替尼组一线治疗耐药后，二线治疗方案主要为含铂化疗（56%）和其他EGFR-TKI（35%）；SoC组一线治疗耐药后，二线治疗方案主要为奥希替尼（43%）、除外奥希替尼以外的EGFR-TKI（33%）以及含铂化疗（21%）。至统计数据截止前，我们看到标准治疗组耐药后接受二线治疗的患者中，仅有不到一半的患者，有机会接受奥希替尼。如果按照初始所有人群比例看，仅有约1/5的患者有机会接受奥希替尼的二线治疗，意味着有很多患者，会失去接受奥希替尼治疗的机会。

我想一部分原因在于，患者一线治疗耐药后二次活检比较困难，而利用血浆Ct DNA进行检测，可能会受到检测敏感度、组织吻合度等问题的限制，从而影响检出率，让部分患者失去了二线接受奥希替尼治疗的机会，所以导致了一代TKI耐药后，后续二线采用奥希替尼治疗的比例不是很高。所以综合来看，把奥希替尼放在一线应用，前期会有一个比较长的PFS保障，同时也能够让患者建立起良好的信心，从而有机会再接受后续的治疗。

肿瘤资讯：宋勇教授，请您分享一下对ELCC 2018 上FLAURA-PPO 研究最新公布的数据的见解？您认为这一数据可能对临床实践产生哪些影响？

宋勇教授

解放军南京总医院呼吸内科主任，肺癌综合诊治中心主任

南京大学、南京医科大学、南方医科大学、第二军医大学博士及硕士研究生导师 、解放军南京总医院博士后联系导师

全军呼吸内科专业委员会副主任委员

江苏省医学会呼吸病分会副主任委员兼肺癌学组组长

中华医学会呼吸病学分会第十届委员会委员

中国医师协会呼吸医师分会管理工作委员会第一届委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

中国抗癌协会肺癌专业委员会常务委员

肺癌MDT专家委员会副组长

国际肺癌研究组织（IASLC）委员

《Translational lung cancer research》杂志（ESCI, PubMed收录）主编，《Journal of Thoracic Disease》杂志（SCI）和《Military Medical Research》杂志（PubMed收录）编委，以及《医学研究生学报》、《中国肺癌杂志》、《中华肺部疾病杂志》、 《中华医学杂志》等多本杂志的副主编和编委

宋勇教授：FLAURA-PPO研究结果的公布引起强烈反响。自去年FLAURA研究公布中期数据以来，EGFR M 晚期NSCLC患者，一线三代TKI和一代TKI头对头的最终结果备受期待。之前的研究数据显示：奥希替尼PFS长达18.9个月，完胜一代TKI的10.2个月。但是这个结果能否改变临床决策？我个人认为在2019年最终OS结果公布之前，目前还尚无定论。但此次PPO研究有几个亮点，值得关注：

第一，PPO主要是观察PFS和OS中间的一些细化指标，例如TDT、TFST、TDTKI、PFS2等。这些数据结果一致体现奥希替尼优于一代TKI。

第二，与标准治疗组相比，奥希替尼组的TDT、TSFT、PFS2、TDTKI，风险比(HRs)也保持一致获益，以上各项临床终点的HR在0.46至0.6左右。同时期待明年OS的结果，相信三代TKI应用到一线治疗指日可待。

肿瘤资讯：近10年来一代TKI对比化疗，在一线治疗中始终未获得OS获益的证据支持。目前我们可以选择一代或三代TKI，您认为如何排兵布阵，才能够使患者得到最大获益？

宋勇教授：目前EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者的治疗选择逐步增加，其中一线治疗失败后的耐药机制，将会影响后续治疗选择。假设将二代、三代药物提前到一线应用，OS可能会增加至少2-3个月以上。我认为增加6个月以上比较满意。但如果只有不到一个月的差异，可能不会改变现有的治疗策略。期待明年FLAURA OS的结果。

在排兵布阵方面，对于EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者，如果一、二、三代TKI或化疗，在治疗过程中得到合理应用，则患者的生存期往往会比较长。然而标准较难统一，但对于某些特定患者，每一种药物都有其治疗的特点。例如脑转移的患者，尤其出现脑膜转移时，一定推荐三代TKI治疗。三代TKI针对EGFR突变和T790M突变，穿透血脑屏障能力较一、二代TKI更好，在脑脊液中浓度更高。FLAURA研究结果显示，脑转移亚组三代TKI的结果优于一代TKI。在药物安全性方面，医生和患者也会有不同的倾向。但总体原则是，尽量在治疗过程中选择靶向药物，无论几代TKI，应该在保证生活质量的前提下，延长患者生存期。乳腺癌领域专家经常说TTC（time to chemotherapy），肺癌领域对于这个概念也并不陌生。对于EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者而言，应用化疗的时候，意味着可选择的治疗方案已经非常有限。我们希望能够一直找到合适的靶点，同时能够应用相应的靶向药物，使TTC延长，OS则可能随之延长。

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